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药物稳定性试验指导原则之二

文章出处:原创责任编辑:管理员人气:147发表时间:2021-07-20 【

药物稳定性试验指导原则分两部分,第一部分为原料药,第二部分为药物制剂。今天创测科技药品稳定性试验箱公司小编分享第一部资料。

    一、原料药

    原料药要进行以下试验。

    (一)影响因素试验

    此项试验是在比加速试验更激烈的条件下进行。其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物,为制剂生产工艺、包装、贮存条件与建立降解产物的分析方法提供科学依据。供试品可以用一批原料药进行,将供试品置适宜的容器中(如称量瓶或培养皿),摊成≤5mm厚的薄层,疏松原料药摊成≤10mm厚薄层,进行以下实验。

    1.高温试验

    供试品开口置适宜的密封洁净容器中,60℃温度下放置10天,于第5天和第10天取样,按稳定性重点考察项目进行检测。若供试品有明显变化(如含量下降5%),则在40℃条件下同法进行试验。若60℃无明显变化,不再进行40℃试验。

    2.高湿度试验

    供试品开口置恒湿密闭容器中,在25℃分别于相对湿度90%±5%条件下放置10天,于第5天和第10天取样,按稳定性重点考察项目要求检测,同时准确称量试验前后供试品的重量,以考察供试品的吸湿潮解性能。若吸湿增重5%以上,则在相对湿度75%±5%条件下,同法进行试验;若吸湿增重5%以下,且其他考察项目符合要求,则不再进行此项试验。恒湿条件可通过在密闭容器如干燥器下部放置饱和盐溶液实现,根据不同相对湿度的要求,选择NaCl饱和溶液(15.5~60℃,相对湿度75%±1%)或KNO3饱和溶液(25℃,

相对湿度92.5%)。

    3.强光照射试验

供试品开口放在装有日光灯的光照箱或其他适宜的光照装置内,于照度为4500lx±500lx的条件下放置10天,于第5和第10天取样,按稳定性重点考察项目进行检测,特别要注意供试品的外观变化。关于光照装置,建议采用定型设备“可调光照箱”,也可用光橱,在箱中安装日光灯数支使达到规定照度。箱中供试品台高度可以调节,箱上方安装抽风机以排除光源产生的热量,箱上配有照度计,可随时监测箱内照度,光照箱应不受自然光的干扰,并保持照度恒定。同时要防止尘埃进入光照箱。

此外,根据药物的性质必要时可设计实验,探讨pH值与氧及其他条件对药物稳定性的影响,并研究分解产物的分析方法。创新药物应对分解产物的性质进行必要的分析。


    (二)加速试验

    此项试验是在超常的条件下进行的。其目的是通过加速药物的化学或物理变化,探讨药物的稳定性,为药品审评、包装、运输及贮存提供必要的资料。供试品要求3批,按市售包装,在温度40℃±2℃、相对湿度75%±5%的条件下放置6个月。所用设备应能控制温度±2℃,相对湿度±5%,并能对真实温度与湿度进行监测。在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末取样一次,按稳定性重点考察项目检测。在上述条件下,如6个月内供试品经检测不符合制订的质量标准,则应在中间条件下即在温度30℃±2℃,相对湿度60%±5%的情况下(可用NaNO2饱和溶液,25~40℃相对湿度64%~61.5%)进行加速试验,时间仍为6个月。加速试验,建议采用隔水式电热恒温培养箱(20~60℃)。箱内放置具有一定相对湿度饱和盐溶液的干燥器,设备应能控制所需的温度,且设备内各部分温度应该均匀,并适合长期使用。也可采用恒湿恒温箱或其

他适宜设备。    对温度特别敏感的药物,预计只能在冰箱中(4~8℃)保存,此种药物的加速试验,可在温度25℃±2℃、相对湿度60%±10%的条件下进行,时间为6个月。

    (三)长期试验

    长期试验是在接近药物的实际贮存条件25℃±2℃进行,其目的为制订药物的有效期提供依据。供试品要求3批,市售包装,在温度25℃±2℃、相对湿度60%±10%的条件下放置12个月,3个月取样一次,分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月按稳定性重点考察项目进行检测。12个月以后,分别于18个月、24个月、36个月仍需继续考察,取样进行检测。将结果与0月比较,以确定药物的有效期。由于实测数据的分散性,一般应按95%可信限进行统计分析,得出合理的有效期。有时试验没有取得足够数据(例如只有18个月),也可用统计分析以确定药物的有效期。如3批统计分析结果差别较小,则取其最短的时间为有效期。

如果数据表明,测定结果变化很小,表明药物是很稳定的,则不作统计分析。

    对温度特别敏感的药物,长期试验可在温度6℃±2℃的条件下放置12个月,按上述时间要求进行检测,12个月以后,仍需按规定继续考察,制订在低温贮存条件下的有效期。

    原料药进行加速试验与长期试验所用包装应采用模拟小桶,但所用材料与封装条件应与大桶一致。

    (四)关于有效期确定的统计分析方法

    一般选择可以定量的指标进行处理,通常根据药物含量变化计算,按照长期试验测定数值,以标示量(%)对时间进行直线回归,得回归方程,求出各时间点标示量的计算值(y),然后计算标示量(y)95%单侧可信限的置信区间,y±z

                             ┌─────────

                             │1     (Xo-X)<2>

      Z=t<[N]>2.S.│—+———————

                            √ N    ∑(Xi-X)<2>

式中  t<[N]>-2为概率0.05,自由度N-2的t单侧分布值,可从统计学书中查到,N为数组;

┌————

    │   Q

  S=│————;            

   √   N-2        

  Q=Lyy-bLxy;b为直线斜率;

  Lyy为y的离差平方和;

  Lyy为xy离差乘积之和。

  Lyy=∑y<2>-(∑y)<2>/N

  Lxy=∑xy-(∑x)(∑y)/N

式中Xo为给定自变量;X为自变量x的平均值。

    将有关点连接可得出分布于回归线两侧的曲线。取质量标准中规定的含量低限(根据各品种实际规定限度确定)与置信区间下界线相交点对应的时间,即为药物的有效期。根据情况也可拟合为二次方程或三次方程或对数函数方程。

我们将在下一篇介绍第二部分

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